Fast zwei Jahre sind nach den Geschehnissen aus Doom 3 vergangen. Ein Satellit fängt Signale von einer stillgelegten Marsstation auf. Unter der Leitung von Dr. Elizabeth McNeil untersucht ein Trupp Marines eine Ausgrabungsstätte, die mit der Station verbunden ist. Als ein Soldat beim Durchforsten ein merkwürdiges Artefakt an sich nimmt, passiert derselbe Spaß wie vor 2 Jahren. Die Hölle öffnet sich erneut und die ganzen Monster und Zombies werden wieder losgelassen. Da ihr der Soldat seid, der sich das Objekt unter den Nagel riss, habt ihr die Aufgabe es zu Dr. Elizabeth McNeil zu bringen, ohne dabei ins Gras zu beißen.

Ein neuer Arbeitstag steht für uns an. Der Arbeitsplatz: der Mars. Dort nehmen wir als eine Art Nachtwächter die Arbeit auf. Angekommen mit einem Raumschiff, werden wir sofort zu unserem Vorgesetzten geschickt, der uns auch gleich die erste Aufgabe zuteilt: In der Forschungsstation, in der wir angestellt sind, ist ein Wissenschaftler verschwunden. Wir sollen uns umschauen und versuchen, den Mann wiederzufinden ...

Mit Medal of Honor: Allied Assault kam 2002 sozusagen die Mutter aller Weltkriegsshooter auf dem Markt, die bis heute viele Nachahmer gefunden hat.