Goldene Zeiten brachen an als Mario das Weltraummonster Tatanga besiegte und das Königreich Sarasaland und Prinzessin Daisy von der Tyrannei befreite. Nun wollte der mutige Klempner endlich den versprochenen Urlaub in seinem Schloss antreten um die Erlebnisse zu verdauen und seinen Hobbys wie Tennis oder Golf nachgehen. Doch kaum an seinem kleinen beschaulichen Schlösschen angekommen, muss der Rohrreiniger feststellen das sich jemand anderes in seinem Domizil breit gemacht hat. Von der Brüstung aus lacht ihm eine in Schatten gehüllte Person zu. Entsetzen macht sich breit, denn Mario hat bis auf Bruder Luigi keinem den Schlüssel zu seinem Schloss gegeben. Zunächst hofft der Klempner das Schlosstor zu öffnen - aber vergebens. Zu seiner Verwunderung findet Mario aber eine Marmorwand mit sechs münzähnlichen Einkerbungen. Schnell wird ihm da klar was er benötigt, um endlich wieder der Herr seines eigenen Schlosses zu werden...

Mario ist wirklich ein Alleskönner. Er hat über hundertmal dieselbe Prinzessin gerettet oder einen Urlaubsort von Verunreinigungen befreit. In seiner freien Zeit spielt er gerne Fußball, Golf oder versucht sich unter anderem in Baseball. Doch viele wissen es vielleicht nicht, aber Nintendos Klempner hat auch ein abgeschlossenes Medizinstudium. Wer jetzt denkt, dass der liebe Doktor im OP die Patienten mittels Kettensäge aufschneidet, irrt sich allerdings. Denn der gute Mario versucht rein medikamentös das Unheil zu bekämpfen. Was sich fast nach einer Werbekampagne für die Pharmaindustrie anhört, entpuppt sich in der Realität als ein Puzzlespiel mit Suchtpotential.