Fast zwei Jahre sind nach den Geschehnissen aus Doom 3 vergangen. Ein Satellit fängt Signale von einer stillgelegten Marsstation auf. Unter der Leitung von Dr. Elizabeth McNeil untersucht ein Trupp Marines eine Ausgrabungsstätte, die mit der Station verbunden ist. Als ein Soldat beim Durchforsten ein merkwürdiges Artefakt an sich nimmt, passiert derselbe Spaß wie vor 2 Jahren. Die Hölle öffnet sich erneut und die ganzen Monster und Zombies werden wieder losgelassen. Da ihr der Soldat seid, der sich das Objekt unter den Nagel riss, habt ihr die Aufgabe es zu Dr. Elizabeth McNeil zu bringen, ohne dabei ins Gras zu beißen.

1985, zu Zeiten des kalten Krieges. Auf der fiktiven Insel Everon tobt ein erbitterter Krieg zwischen den Einheiten der U.S. Army und der roten Armee. Team Bravo verschanzt sich in einer umkämpften Häuserschlucht. Kein Ton ist zu hören, während der Anführer der NATO-Truppe den nächsten Schritt plant. Er lehnt sich nur leicht um die Ecke eines zusammengestürzten Hauses, als ihm der Todesschuss genau zwischen die Augen raste. Panik macht sich in den Gesichtern der drei verbleibenden Mitglieder des Bravo-Trupps breit. Links oder rechts entlang? Kopf oder Zahl? Kopf!... Falsche Entscheidung. Game over.